Figuur 1: Voorbeeld van limietberekening van een OSD-fabricage (alle cijfers verstrekt door de auteur).

This article originally appeared in issue 6 / 2025 of journal Pharmind.
Available here with permission of the publisher.

Verkorte inhoud

Een effectieve reinigingsvalidatie is essentieel voor een geslaagde wettelijke inspectie in de farmaceutische industrie. Het is een voortdurende uitdaging om een reinigingsvalidatieprogramma te ontwikkelen en te onderhouden dat aan alle verwachtingen van de regelgevende instanties voldoet. Een robuust programma omvat strategieën voor de ontwikkeling van reinigingsprocessen, productbracketing, groepering van apparatuur, training van operators, analytische methoden en analytische bemonstering, evenals acceptatiecriteria en limieten voor reinigingsvalidatie. In dit artikel wordt ingegaan op de voorbereidingen die nodig zijn om reinigingsvalidatieactiviteiten naar een digitaal platform over te brengen. Digitale gegevensverwerking heeft verschillende voordelen en de auteur wil enkele van de belangrijkste aspecten tonen, ook met het oog op digitale transformatie in de farmaceutische productie. Meer dan dat, zou het doel van digitale transformatie kunnen zijn om sneller te beslissen of nieuwe formules op locatie kunnen worden geïmplementeerd, of dat ze een nieuwe worst case zijn. Ook dit aspect wordt besproken.

Inleiding

Binnen de farmaceutische industrie is er de laatste jaren al een aanzienlijk aantal artikelen en publicaties met betrekking tot digitalisering. In dit artikel wordt ingegaan op de lopende discussies over digitalisering en wordt ingegaan op de afzonderlijke aspecten met betrekking tot reinigingsprocessen, de documentatie ervan evenals de optimalisatie.

Het doel is om de potentiële voordelen in kaart te brengen en de voordelen te onderstrepen die worden behaald bij de overgang van de gebruikelijke systemen op papier naar een omgeving waar deze processen worden ondersteund door gevalideerde digitale oplossingen.

Met dit artikel wil de auteur het bewustzijn vergroten aangaande de overwegend handmatige en op papier uitgevoerde protocollen binnen de farmaceutische industrie. Heel vaak is er een gebrek aan dialoog tussen relevante belanghebbenden en functie-overstijgende teams over de digitalisering van deze processen. Tijdens besprekingen kun je vaststellen dat veel farmaceuten in de praktijk nog steeds denken dat het uitvoeren op papier nog altijd efficiënt en effectief is. De auteur hoopt dat na het lezen van dit artikel de voordelen van digitalisering in reiniging heel duidelijk worden.

Aantekeningen bij documentatie op papier

Reinigingsvalidatie is een belangrijk aspect van kwaliteitsborging bij het vervaardigen van farmaceutische producten. Het speelt een cruciale rol om ervoor te zorgen dat productieapparatuur goed wordt gereinigd ter voorkoming van kruisbesmetting tussen producten die gevolgen kan hebben voor de patiëntveiligheid, productintegriteit en de effectiviteit ervan.

Om een reinigingsvalidatieproject in de farmaceutische productie te starten waarmee een reinigingsproces wordt gevalideerd, moet een reeks fundamentele activiteiten worden ondernomen. Deze taken omvatten vaak berekeningen, tabellen en gegevensanalyse zoals de projectplanning, berekening van het totale productcontactoppervlak, berekeningen van maximale veilige overdrachtslimieten (MSC), bracketing-activiteiten en vaststelling van worst case-product.

Voor deze activiteiten kunnen gevalideerde digitale tools een aanzienlijke verbetering in gegevensintegriteit betekenen. De auteur wil deze bewering toelichten aan de hand van een voorbeeld van een tabel die wordt gebruikt voor berekeningen van MSC-limieten in een Oral Solid Dose (OSD, orale dosis in vaste vorm)-productie (fig. 1).

Figuur 1 is een voorbeeld van hoe de MSC kunnen worden beoordeeld aan de hand van verschillende manieren om aanvaardbare overdrachtslimieten te berekenen, waaronder op gezondheid gebaseerde blootstellingslimieten zoals vermeld in EU-bijlage 15¹.

Vragen die direct verband houden met dit soort tabellen kunnen zijn:

1. Is de bron van de gegevens bekend?
2. Wie heeft de gegevens ingevoerd?
3. Zijn de gegevens goedgekeurd door de juiste materiedeskundigen op dit gebied?
4. Wanneer is en wie heeft de laatste wijziging van de gegevens uitgevoerd?
5. Is er een procedure om workflows te initiëren wanneer de cijfers of berekeningen in de tabel moeten worden bijgewerkt?
6. Hoe zorgt het bedrijf ervoor dat alle relevante collega's met de laatste versie van de tabel werken?

Om deze uitdagingen effectief aan te pakken, zijn verschillende benaderingen waargenomen. In de context van systemen op papier is de meest tijdrovende taak meestal de workflow voor het goedkeuren van documenten. Dit proces omvat het afdrukken van het document en het verspreiden ervan onder relevante belanghebbenden voor hun handtekening, wat vaak een lang voortslepende procedure is.

Vervolgstappen in het documentbeheerproces zijn onder meer de opslag van de fysieke papieren versie in een archiefruimte, evenals een gescande versie op een digitale locatie, zoals een SharePoint-site. Deze maatregelen leveren echter meerdere problemen op, vooral wanneer de inhoud van een document moet worden bijgewerkt, bijvoorbeeld bij de introductie van een nieuw product. De medewerkers moeten vervolgens controleren of ze met de juiste versie van het document werken door het vergelijken van de gearchiveerde papieren versie, de gescande kopie en het meest recente elektronische bestand.

Om deze zeer inefficiënte, foutgevoelige praktijken te overwinnen, kunnen bedrijven zich wenden tot alternatieven zoals met een wachtwoord beveiligde bestanden of elektronische documentbeheersystemen (DMS). Via dergelijke systemen worden de gevalideerde en goedgekeurde documenten op een meer gestroomlijnde en veilige manier opgeslagen en toegankelijk gemaakt.

Figuur 2: Stamgegevenstabel in een digitaal gevalideerde reinigingsvalidatietool.

Digitalisering in validatie - worst case-identificatie

De implementatie van een gevalideerde digitale tool kan een oplossing bieden voor verschillende problemen die samenhangen met de gebruikelijke documentatie op papier. Hier zijn een paar manieren waarop een digitaal systeem de efficiëntie en naleving kan verbeteren:

1. Documentgeneratie: Het systeem maakt het mogelijk om specifieke gebruikersprofielen aan te maken met verschillende toegangsniveaus, zoals auteur, revisor en goedkeurder. Dit zorgt ervoor dat alleen aangewezen personen die door de organisatie zijn bepaald, toegang hebben tot documenten en relevante taken kunnen uitvoeren, waardoor de controle en integriteit gedurende de hele levenscyclus van het document behouden blijft.
2. Wijzigingsgeschiedenis: Omdat elke gebruiker inlogt op het systeem met diens unieke inloggegevens, kunnen alle acties die op een bepaald document zijn ondernomen onmiddellijk worden gevolgd. Deze functie legt vast wie wijzigingen heeft aangebracht, wanneer ze zijn aangebracht en de redenen achter die wijzigingen, waardoor volledige traceerbaarheid wordt gegarandeerd en de naleving van Good Documentation Practice (GDP) wordt verbeterd.

Bij de berekening van de MSC zou bijvoorbeeld de eerste stap in een gevalideerde digitale softwareoplossing zijn om de zogenaamde stamgegevens (fig. 2) in het systeem in te voeren. Dit zorgt vanaf het begin voor een nauwkeurig dossier, stroomlijnt de volgende stappen en zorgt voor consistentie in het hele proces, waarbij ook rekening wordt gehouden met een veranderingsbeheerproces in het geval dat er wijzigingen nodig zijn.

Figuur 2 toont een lijst met stamgegevens die nodig zijn voor het uitvoeren van de MSC-beoordeling. De reikwijdte en gedetailleerdheid van de stamgegevens zijn van cruciaal belang voor de strategie die wordt gebruikt voor het bepalen van de veilige overdrachtslimiet en die identiek is aan de eerder besproken handmatige tabelleringsmethode. Het gebruik van stamgegevens binnen gevalideerde software biedt echter duidelijk enkele voordelen.

Een belangrijk voordeel van gevalideerde software is dat gebruikers niet willekeurig parameters kunnen toevoegen of verwijderen, simpelweg omdat ze relevant lijken voor een specifiek product. Dit niveau van controle houdt in dat een minimale gegevensset, de stamgegevens, moet worden ingevoerd en geautoriseerd door aangewezen personen. Deze eis zorgt voor consistentie, aangezien de berekening van de veilige overdracht altijd wordt berekend aan de hand van dezelfde gegevensset voor alle producten en apparatuur.

In interacties met professionals op het gebied van kwaliteitsborging heeft de auteur gemerkt dat zij definitieve begeleiding met betrekking tot de vereiste stamgegevens op prijs stellen. In het huidige landschap is er aanzienlijke onzekerheid over welke elementen moeten worden beoordeeld, wat er vaak toe leidt dat belanghebbenden te veel en mogelijk irrelevante gegevens in overweging nemen. Deze extra controle kan ertoe leiden dat het langer duurt om de beoordeling uit te voeren via de gebruikelijke handmatige methoden. Daartegenover is er in een digitale softwareomgeving een duidelijke instructie voor welke parameters moeten worden beoordeeld, wat de voltooiing van elke beoordeling kan versnellen.

Door gebruik te maken van de stamgegevens samen met de ingebouwde logica van de software voor het berekenen van de MSC, bepaalt het digitale systeem consequent de limieten met behulp van exact dezelfde gegevens en berekeningsachtergrond. Bijgevolg kan de software de MSC-limiet voor elk apparaat bepalen, die vervolgens handig kan worden weergegeven in de software-interface die de Surface Acceptable Limit (SAL, fig. 3) aangeeft.

Het gebruik van digitale hulpmiddelen voor reinigingsvalidatieactiviteiten, zoals het vaststellen van de maximale veilige limiet, toont de potentiële voordelen aan van de overgang van een papieren systeem naar een gedigitaliseerde aanpak. Een van de belangrijkste voordelen is een betere naleving, die wordt vergemakkelijkt door een realtime geschiedenislogboek waarin alle acties gemakkelijk kunnen worden getraceerd. Dit zorgt ervoor dat gegevens altijd toewijsbaar, leesbaar, gelijktijdig, origineel en nauwkeurig (ALCOA) zijn. Door gebruik te maken van deze digitale voordelen kunnen organisaties een hogere standaard van gegevensintegriteit en procesefficiëntie bereiken, wat uiteindelijk de kwaliteitsborging van hun reinigingsvalidatieprocedures verbetert.

Figuur 3: SAL bepaald door digitale software.

Op het formulier (fig. 4) ziet u velden die operators met de hand moeten invullen. Naast het registreren van de temperatuur en vochtigheid moet de operator ook het tijdstip van inspectie van het meetapparaat noteren, samen met de eigen initialen en de datum. De velden voor temperatuur en vochtigheid zijn oranje gemarkeerd omdat dit de essentiële stukjes informatie zijn die nodig zijn. De blauw gemarkeerde velden zijn er daarentegen om te bevestigen wanneer en wie deze rapportagetaak heeft uitgevoerd.

Als dit proces wordt uitgevoerd met behulp van gevalideerde digitale software, logt de operator eerst in op het systeem met unieke inloggegevens. Bij opening van het werkdagschema zou de taak voor het aflezen van de vochtigheid en temperatuur worden vermeld. De operator zou de sensormetingen lezen en de waarden rechtstreeks invoeren in het systeem, dat automatisch details zou vastleggen en opslaan over wie de taak heeft uitgevoerd en wanneer.

Hoewel het papieren formulier doorgaans wordt bewaard en gearchiveerd, tenzij gegevens buiten de specificatie (OOS) worden gedetecteerd, bieden digitale hulpmiddelen verbeterde mogelijkheden. Ze geven een duidelijke visualisatie van temperatuurtrends (fig. 5), mogelijk over verschillende seizoenen, en bieden inzicht in de consistentie van deze waarden.

Als we het ingevulde formulier (fig. 4) vergelijken met de beoordelingsgrafiek van de digitale tool (fig. 5), is het duidelijk dat de grafiek aanzienlijke voordelen heeft. Met de grafiek is gemakkelijk vast te stellen:

1. Wat zijn boven- en ondergrenzen?
2. Positie van gegevens met betrekking tot de limieten.
3. Is er een trend waarneembaar?

De vaststelling van de bovenstaande informatie leidt ertoe dat u een veel beter begrip van gegevens krijgt.

Figuur 5: Grafiek om de temperatuur in de opslagruimte te monitoren met behulp van een digitale tool.

Voortdurende verificatie van het reinigingsproces

Het gebruik van een dergelijke digitale tool stroomlijnt niet alleen het vastleggen van gegevens, maar kan ook de statistische beoordeling van de gegevens in de loop van de tijd vergemakkelijken. Dit kan zelfs aanpassingen in de frequentie van controles mogelijk maken, waardoor de werklast voor operators mogelijk wordt verminderd.

Naast het verbeterde procesinzicht kan de statistische evaluatie van de procescapaciteit (Cpu, fig. 6) worden gebruikt bij een op risico gebaseerde aanpak van reinigingsvalidatie voor het bepalen van het inspanningsniveau, de formaliteit en de documentatie². In de huidige richtlijnen, zoals de ASTM E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation³, wordt uiteengezet dat het wordt aanbevolen in reinigingsprocessen technologieën te gebruiken om kritische input/outputvariabelen voor reiniging te meten, te controleren en vast te leggen voor detectie van kritieke fouten en het garanderen van betrouwbare en consistente procesprestaties. Er wordt ook aangegeven de gegevens van deze benaderingen statistisch te beoordelen. Er kunnen modellen worden ontwikkeld en volgende runs kunnen worden vergeleken met het model om te bepalen of de reiniging gelijkwaardig is aan het model of wordt gebruikt voor het in realtime vrijgeven van apparatuur (zie secties 9.4.5.1 en 9.4.5.2 van ASTM 3106-22).

Deze activiteiten zullen niet mogelijk zijn met behulp van de aloude papieren documentatie/logboekdocumentatie. In dat geval zijn er extra inspanningen nodig om de gegevens handmatig over te zetten naar een digitaal systeem.

Figuur 6: Temperatuurprofiel van een reiniging incl. Cpu met behulp van digitale softwareoplossing.

Digitalisering van formulieren in productieruimten

Naast de documentatie met betrekking tot het reinigen van productcontactoppervlakken en reinigingsvalidatieactiviteiten, zijn er nog andere hygiënegerelateerde acties binnen productieomgevingen die grondige documentatie vereisen. Een voorbeeld hiervan is het reinigen van productieruimtes. De huidige praktijk om de locatie/ruimte waar de reiniging moet worden uitgevoerd te documenteren, is het gebruik van formulieren/logboeken zoals weergegeven in fig. 7.

Figuur 7 illustreert hoe reinigingswerkzaamheden, die aan de linkerkant van fig. 7 worden vermeld, worden geregistreerd met de initialen en handtekeningen van de operator die ze heeft uitgevoerd. Bij deze benadering worden echter geen essentiële details vastgelegd, zoals de duur van de reinigingstaak of het exacte tijdstip waarop deze werd uitgevoerd, zoals blijkt uit het ontbreken ervan in fig. 7. Omdat het een papieren formulier is, is het alleen toegankelijk in de specifieke productieruimte waar de reiniging plaatsvindt. Bijgevolg vereist het herzien van dit formulier fysieke aanwezigheid in het gebied.

Figuur 7: Documentatie van de reiniging van een productieruimte (maandelijkse activiteiten).

Het document in fig. 7 wordt maandelijks door de verantwoordelijke persoon gecontroleerd. Wanneer uiteindelijk niet-naleving wordt gedetecteerd, wordt een onderzoek in gang gezet. Aanzienlijke vertragingen tussen het plaatsvinden van de gebeurtenis en de ontdekking ervan kunnen het onderzoeksproces echter belemmeren, omdat het personeel moeite kan hebben om zich de specifieke kenmerken van het incident te herinneren, zoals wat er is gebeurd, wanneer het is gebeurd en waarom.

De implementatie van een digitale softwareoplossing voor reinigingsactiviteiten in productieruimten (fig. 8) kan de bewaking van de huidige status van de ruimtes verbeteren, door aan te geven of ze schoon, vuil of gereinigd zijn. Het vergemakkelijkt ook het bijhouden van de tijd die nodig is om een reinigingstaak uit te voeren. Door gebruik te maken van een digitale tool is er direct duidelijkheid over alle uitgevoerde activiteiten, waardoor het overzicht wordt verbeterd en eventuele problemen tijdig worden gesignaleerd.

Door van processen zoals reinigingsvalidatie en logboekactiviteiten op papier die de auteur eerder heeft besproken, over te stappen op een digitale softwaretool, kunnen de activiteiten aanzienlijk worden gestroomlijnd.

De volgende tijdrovende activiteiten kunnen worden geëlimineerd met de adoptie van digitale oplossingen:

1. Het handmatig voorbereiden van het document, incl. bijwerken van datums en andere relevante details.
2. Het document afdrukken; Dit heeft ook een duurzaamheidsvoordeel, omdat het het papiergebruik vermindert.
3. Het handmatig wijzigen van het afgedrukte document, indien nodig, waarvoor mogelijk extra handgeschreven tekst nodig is.
4. Het afgedrukte document fysiek distribueren naar de locatie waar het nodig is.
5. Het handmatig invullen van de papieren formulieren, logboeken of instructies.
6. Het verzamelen van de voltooide documenten voor latere controle- en archiveringsdoeleinden.
7. Het laten beoordelen van de documenten door de verantwoordelijke persoon.
8. Het archiveren van het fysieke document, inclusief archiveren en beheren van opslagruimte.
9. Het lokaliseren van het document tijdens inspecties of audits, wat een proces is dat tijdrovend en uitdagend kan zijn als de gegevens uitgebreid zijn.

Opmerkelijk is dat de auteur heeft ontdekt dat een farmaceutische productielocatie met ca. 500 werknemers elk jaar meer dan 170.000 vellen papier afdrukt. Met alle hierboven genoemde afhandelingsstappen komt dit neer op ongeveer 3 voltijdse equivalenten (VTE) die uitsluitend zijn gewijd aan het beheer van dit afgedrukte materiaal.

Afbeelding 8: Overzicht van reinigingsactiviteiten in de productieruimte met behulp van een digitale tool.

Digitalisering bevordert optimalisatie

In dit artikel heeft de auteur verschillende voorbeelden besproken van de overgang van papieren documentatie naar een digitale tool. De voorbeelden hebben allemaal gemeen dat een digitale tool direct gegevens levert in plaats van dat beoordelingen na een bepaalde tijd plaatsvinden. Ook het procesbegrip verbetert met behulp van een digitale tool, omdat de gegevens op een meer correcte manier te bekijken en te beoordelen zijn (zelfs werken met statistische evaluatie en modellen). Op basis van dit verbeterde proces kunnen de mogelijkheden van optimalisaties worden vastgesteld en vaak ook veel gemakkelijker worden beoordeeld. Vooruitkijkend naar het aspect van het gebruik van kunstmatige intelligentie (AI) in farmaceutische operaties is de digitalisering die vandaag plaatsvindt zeker de eerste stap om de datafeed voor deze nieuwe technologieën te krijgen.

Conclusie

In dit artikel wordt het potentieel onderzocht van het gebruik van een gevalideerde digitale softwaretool voor het beheer van een breed scala aan activiteiten, van reinigingsvalidatie, zoals het vaststellen van de maximale veilige limiet, tot monitoring van oppervlakkenhygiëne en zelfs routinematige logboektaken. Het belangrijkste voordeel van het gebruik van een digitale tool is de verbeterde kwaliteitscontrole die het biedt doordat alle gegevens op elk moment gemakkelijk toegankelijk zijn. De implementatie van gevalideerde digitale software maakt het mogelijk om gegevens te evalueren met behulp van statistische hulpmiddelen of andere methoden, zodat alle activiteiten ter plaatse onder controle zijn en zowel de patiëntveiligheid als de kwaliteit van farmaceutische producten worden gewaarborgd.

Referenties

1. EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines - Annex 15 Qualification and validation,, maart 2025. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf
2. Walsh A, et al. The Shirokizawa Matrix: Determining The Level Of Effort, Formality, and Documentation In Cleaning Validation. 11 december 2019. www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix- determining-the-level-of-effort-formality-documentationin- cleaning-validation-0001
3. ASTM Internationaal, 2022. E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation. ASTM E3106, West Conshohocken, PA (VS). store.astm.org/ e3106-22.html

De links zijn voor het laatst gebruikt op 12 maart 2025.